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本文主要作為氫氣醫(yī)學領域內學術交流！

大量基礎和臨床醫(yī)學研究表明，氫氣具有癥抗氧化作用。老年認知障礙是高齡人群容易發(fā)生的普遍問題，目前缺乏有效的預防手段。老年認知障礙可能和大腦缺氧和炎癥等導致的氧化損傷有關。基于這一認識，有學者探索了氫氣吸入對老年認知障礙的作用。本研究的重點是對相對更健康的社區(qū)人群，采用小劑量氫氣吸入，就是每天吸入30分鐘2%的氫氣，連續(xù)30天。對這些老人的認知障礙行為學改變和相關生化指標都有一定改善作用。根據(jù)這個研究，考慮到氫氣對人的安全性，作者認為，氫氣吸入可作為預防老年人認知障礙的理想方法。

該內容同時在本人《科學網(wǎng)》實名博客（氫分子生物學）發(fā)布。

本研究討論了氫氣作為一種多功能治療劑的應用。報告指出，吸入氫氣是安全的，并且對一系列疾病有積極的影響，包括阿爾茨海默病（AD）。研究人員對不同年齡段的社區(qū)居住成年人進行了為期4周的每天30分鐘2%氫氣吸入治療，并評估了治療后總白細胞計數(shù)和差異白細胞計數(shù)與AD風險之間的關系。結果顯示，氫氣吸入對總白細胞計數(shù)和差異白細胞計數(shù)沒有不良影響，表明它是安全的并且具有良好的耐受性。此外，研究人員還評估了氧化應激標志物（如活性氧物種和一氧化氮）以及與癡呆相關的生物標志物（如β位點APP切割酶1（BACE-1）、淀粉樣β蛋白（Aβ）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、血管內皮生長因子A（VEGF-A）、T-tau、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）和炎癥細胞因子（白細胞介素-6）等。

結果顯示，大多數(shù)情況下，經(jīng)過治療后，參與者的認知狀況明顯改善。總之，這些結果表明，氫氣吸入可能是改善社區(qū)居住的不同年齡成年人認知功能障礙的一種有效方法。（2%的氫氣吸入30分鐘，時間短，濃度小，沒有燃燒風險，非常安全。持續(xù)4周時間比較短，但效果還是很不錯的！如果延長吸入時間，增加濃度，延長吸入總時程到1年以上，效果可能會更好。這非常值得開展大規(guī)模臨床試驗）

該論文作者來自韓國延世大學。

Rahman MH, Bajgai J, Sharma S, Jeong ES, Goh SH, Jang YG, Kim CS, Lee KJ. Effects of Hydrogen Gas Inhalation on Community-Dwelling Adults of Various Ages: A Single-Arm, Open-Label, Prospective Clinical Trial. Antioxidants (Basel). 2023 Jun 8;12(6):1241.

臨床試驗入選標準的關鍵組成部分是使用生物標志物，這些標志物可以可靠地識別阿爾茨海默病（AD）在個體一生中的病理過程。AD的發(fā)病率在65歲時為3%，每5-6年翻一番[1]。預計到2025年，韓國將成為一個超老齡社會，距離成為老年社會僅有8年時間。到2045年，老年人口比例預計將增加37%[2]。全球約有5000萬人患有癡呆癥，每年新診斷出近1000萬例[1]。據(jù)預測，到2020年，韓國65歲以上人群中癡呆癥的患病率將為10.25%，即約83萬人。然而，預計到2050年，這一比例將增加約15.91%，新增患者將達到302萬人[2]。因此，需要有效的治療和預防策略來應對這一全球性問題。據(jù)報道，與癡呆癥相關的最常見的神經(jīng)病理性腦變化最早可能在癥狀出現(xiàn)前20年開始；可以通過潛在的生物標志物進一步評估這些變化，以確定治療措施[3]。生物系統(tǒng)中的正常代謝涉及活性氧物質（ROS）的產(chǎn)生。自由基是非常活躍的物質，可以引發(fā)一系列損害細胞的反應。然而，即使在理想情況下，細胞也會自然產(chǎn)生自由基，這些自由基通常被內源性酶細胞抗氧化過程所中和[4]。在AD患者中，由蛋白質、脂質和DNA氧化引起的氧化應激和細胞損傷似乎先于認知衰退的發(fā)展[5]。因此，通過包括生物標志物測試、快速認知評估和確認性神經(jīng)認知測試在內的全面評估，在社區(qū)中識別這類患者非常重要。由于血液基線生物標志物侵入性較小、風險較低且總體準確性可與更為成熟的腦脊液（CSF）生物標志物相媲美，因此近期已成為研究的焦點。因為其在大腦中引起氧化應激，淀粉樣β蛋白（Aβ）在AD患者的神經(jīng)退行性變中起著主要作用[6,7]。Aβ異常產(chǎn)生和聚集是病癥發(fā)生前數(shù)十年就開始的病理生理標志，導致突觸喪失、神經(jīng)元死亡和臨床癡呆。Aβ是研究最多的血液生物標志物（無論是血漿還是血清）。因此，監(jiān)測無癥狀個體中的淀粉樣過程可能有助于識別那些在早期階段發(fā)展為AD的人[8]。此外，還發(fā)現(xiàn)了其他潛在的AD病理早期檢測生物標志物，如血漿蛋白、脂質、Aβ-40、Aβ-42及其比值、tau和β分泌酶1（BACE-1）[9,10]。神經(jīng)營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），也可能參與AD發(fā)病機制[11]。此外，反應性星形膠質細胞與患者大腦中幾種促炎和有毒介質的主動產(chǎn)生有關，這可能導致突觸功能障礙[12,13]。白細胞介素-6（IL-6）和其他炎癥分子也與AD有關[14]。AD的病理改變與幾種趨化因子的上調有關，包括單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）[15]。年齡已與日本社區(qū)中較高的MCP-1水平有關，這可能是受老齡化人口影響[15]。血管內皮生長因子（VEGFs）在血管和神經(jīng)細胞的發(fā)育和維護中起作用[16]。在AD患者的大腦中，血腦屏障（BBB）通透性增加、周細胞丟失和嚴重纏結病變已與VEGF水平升高有關[17,18]。

在臨床環(huán)境中解決年齡相關記憶障礙的方法有很多。其中一種方法是使用氫氣進行治療。氫氣是一種新穎的天然抗氧化劑，與大多數(shù)生物分子反應性低且具有優(yōu)良的治療特性[19]。氫氣能選擇性地中和羥基（?OH）和過氧亞硝酸根（ONOO?）等自由基[19]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，向健康的老年人施用氫氣能積極影響幾種與年齡相關的特征，如延長平均端粒長度和增加DNA甲基化的傾向[20]。據(jù)報告，每天攝入1000毫升氫水連續(xù)48周可以降低帕金森病的嚴重程度[21]。由于吸入1-4%的氫氣已在醫(yī)療應用中顯示出很好的效果，因此認為在這種低濃度下使用氫氣是可行且安全的[22]。此外，洪和他的同事們報告說，氫水的給藥減輕了疾病的嚴重程度，尤其是在情緒和認知領域[23]。另一項研究報告稱，吸入氫氣改善了老年女性的認知功能，表明氫氣對于患有年齡相關認知缺陷的患者是有益的[24]。盡管有越來越多的證據(jù)表明氫氣有益，但評估氫氣作為健康老化人群血液基線生物標志物的有效性的研究仍然有限。因此，我們旨在調查4周氫氣吸入對不同年齡段社區(qū)居住成年人的認知性能和血液基線AD生物標志物的影響。

2材料和方法

2.1. 倫理審批 在進行涉及人類參與者的醫(yī)學研究時，我們遵循了人體研究的倫理指南。臨床研究的參與者是通過研究者發(fā)布的招募通知招募的。該研究已獲得元淑大學原州世福蘭斯醫(yī)院的研究審查委員會的批準（編號：CR323002），并在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上注冊，注冊編號為NCT05891938。只有獲得簽署的同意書的患者才能參加。參與者可以隨時退出實驗。同意書中的問卷并未對參與者進行批評。本調查的所有發(fā)現(xiàn)都保持私密和保密。

在獲得元淑大學原州世福蘭斯醫(yī)院的機構審查委員會批準后，研究對象簽署了許可表格。選擇符合預定標準的男性和女性參與者。愿意參與的人員被分配了篩查號碼。記錄了每個患者的體檢數(shù)據(jù)（身高和體重）、人口統(tǒng)計資料（性別和年齡）、病史和生命體征（體溫、血壓和脈搏）。最終，從該研究中選擇了符合入選標準51名參與者，如圖1所示。記錄了入選參與者的基本特征、生命體征、伴隨癥狀、心理問題和近期生活方式的變化。

氫氣由氫氣發(fā)生器公司設計和提供（GOOTZ Co., Ltd., Yangju-si, Gyeonggi-do, Republic of Korea）。本研究使用鼻導管進行了2%氫氣+98%過濾空氣吸入（每天30分鐘），為期4周。入選和排除標準如下表1所示。此外，在本研究中還記錄了性別、教育程度、收縮壓和舒張壓，以獲取基線數(shù)據(jù)，如表2所示。

2.2. 白細胞分類計數(shù)分析 將眼眶后神經(jīng)叢血液采集并置于涂有乙二胺四乙酸（EDTA）的試管中。使用自動血細胞分析儀（HEMAVET HV950 FS；美國德魯科學公司，達拉斯，得克薩斯州）測量總白細胞（WBC）和不同類型白細胞（包括淋巴細胞、單核細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞）的計數(shù)。

2.3. 總ROS估計 使用2–4-二氯二氫熒光素二乙酸酯（DCFH-DA）（美國劍橋市Abcam公司）的氧化作用評估血清中的總ROS產(chǎn)量。將總共50微升的血清樣本放置在一個96孔板中。向孔中加入100微升濃度為10微摩爾的DCFH-DA，并在黑暗中孵育30分鐘。然后使用DTX-880多模式微量板閱讀器（貝克曼計數(shù)有限公司，加利福尼亞州富勒頓）在488納米激發(fā)/525納米發(fā)射條件下讀取平板。

2.4. 一氧化氮水平估計 使用格里斯試劑（Promega Corp.，威斯康辛州麥迪遜市美國）測量血液中NO的產(chǎn)生；測試按照制造商的指示進行。簡要地，準備標準品，并通過將50微升的血清樣本加入孔中來測量亞硝酸鹽水平。在每個孔中加入50微升磺胺溶液，并在室溫下黑暗中孵育10分鐘。然后在每個孔中加入50微升N-(1-萘基)乙二胺（NED）溶液，并在黑暗中孵育15分鐘。使用SpectraMax® ABS Plus（分子裝置公司，加利福尼亞州圣何塞市美國）在520納米處測量OD。

2.5. BDNF水平測量 使用人類BDNF ELISA試劑盒（目錄號：EH42RB）測量血清中總BDNF的水平。根據(jù)制造商的指示進行測試。將血清樣品（20微升）添加到已建立的標準品中，并在室溫下孵育2.5小時。將樣本洗滌三次。隨后，加入100微升生物素偶聯(lián)物并孵育1小時。將樣本洗滌三次，并將100微升鏈霉親和素HRP溶液加入到每個孔中。再次孵育45分鐘。之后，將100微升該溶液加入到每個孔中的TMB底物中，并在室溫下孵育30分鐘。使用SpectraMax® ABS Plus（分子裝置公司，加利福尼亞州圣何塞市美國）在450納米處測量OD。

2.6. BACE-1水平測量 使用人類BACE-1 ELISA試劑盒（目錄號：ab267637）測量血清中總BACE-1的水平。根據(jù)制造商的指示進行測試，例如進行BACE-1水平估計時所執(zhí)行的那些指示。將血清樣品（20微升）添加到已建立的標準品中，并在室溫下孵育2.5小時。將樣本洗滌三次。隨后，加入100微升生物素偶聯(lián)物并孵育1小時。將樣本洗滌三次，并將100微升鏈霉親和素HRP溶液加入到每個孔中。再次孵育45分鐘。之后，將100微升該溶液加入到每個孔中的TMB底物中，并在室溫下孵育30分鐘。使用SpectraMax® ABS Plus（分子裝置公司，加利福尼亞州圣何塞市美國）在450納米處測量OD。

2.7. 通過多重檢測方法檢測炎癥細胞因子、Aβ和tau蛋白 使用Bio-Rad公司的Bead Array Suspension Multiplex Kit（美國亞哥，加利福尼亞州）來測試血液中的炎癥細胞因子水平，包括IL-6、MCP-1、Aβ、t-tau、p-tau和VEGF-A。每個標準濃度都重新懸浮在標準稀釋劑中，以創(chuàng)建標準品的連續(xù)稀釋液。將珠子組合與典型的血清樣品混合。洗滌后，將板在4°C下孵育18小時。添加檢測抗體后，將板在室溫下孵育1小時。然后將板涂上鏈霉親和素–藻紅蛋白溶液，并在室溫下靜置30分鐘。使用Millipore Corporation（美國馬薩諸塞州比勒利卡）進行檢測后，應用測定緩沖液。

3 研究結果 

3.1. 氫氣吸入對不同年齡段社區(qū)居住成年人總白細胞計數(shù)和差異白細胞計數(shù)的影響

3.2. 氫氣吸入對不同年齡段社區(qū)居住成年人ROS和NO的影響 氧化應激參與衰老和AD的進展[25]；它是認知衰老和神經(jīng)退行性疾病的主要機制之一。我們估計了總ROS和NO血清水平，以研究氫氣吸入對不同年齡段社區(qū)居住成年人的影響。治療后，血清中的總細胞內ROS（p < 0.05）（圖3A）和NO（p < 0.01）（圖3B）水平顯著降低。兩種OS指標，即ROS和NO，表明氫氣吸入對于治療不同年齡段的認知障礙社區(qū)居住成年人是有益的，經(jīng)過4周的治療。

3.3. 氫氣吸入對不同年齡段社區(qū)居住成年人血清BACE-1水平的影響 BACE-1活性是從人死后大腦中分離出來的，因為AD神經(jīng)病理學主要在皮層和海馬體中發(fā)展。我們評估了可能的混雜變量對社區(qū)居住成年人血清BACE-1活性與認知診斷之間關系的影響。治療后，總細胞內BACE-1水平（p < 0.01）顯著降低（圖4）。

3.4. 氫氣吸入對不同年齡段社區(qū)居住成年人血清BDNF水平的影響 在涉及患者的臨床研究中，調查外周BDNF水平是有爭議的。雖然一些研究表明AD患者具有比健康對照組更高的外周BDNF水平，但其他研究則發(fā)現(xiàn)相反的結果。在目前的研究中，我們研究了氫氣吸入對不同年齡段社區(qū)居住成年人血清BDNF水平的影響。與治療前相比，治療后社區(qū)居住成年人的血清BDNF水平顯著增加（p < 0.001）；結果如圖5所示。

3.5. 氫氣吸入對不同年齡段社區(qū)居住成年人血清Aβ-40、Aβ-42、t-Tau和p-Tau水平的影響 神經(jīng)纖維纏結淀粉樣斑塊是由Aβ肽（Aβ1-40和Aβ1-42）組成的異常蛋白質沉積物，以及不溶性胞內高度磷酸化的tau蛋白（p-Tau）的積累，它們是AD腦病理學的標志。在這里，我們評估了暴露于氫氣對不同年齡段社區(qū)居住成年人血清Aβ肽（Aβ1-40、Aβ1-42）、t-tau和p-Tau水平的影響。與治療前相比，所有生物標志物均存在顯著差異，如Aβ1-40（p < 0.01）、Aβ1-42（p < 0.05）、t-tau（p < 0.001）和p-Tau（p < 0.05），如圖6所示。我們的研究結果表明，在4周治療后，不同年齡段社區(qū)居住個體的癡呆癥標志物（Aβ1-40和Aβ1-42）水平顯著降低。

3.6. 氫氣吸入對不同年齡段社區(qū)居住成年人血清MCP-1、IL-6和VEGF-A水平的影響

4.討論

這項研究旨在調查不同年齡成年人吸入氫氣的有效性。目前的臨床試驗結果支持氫氣吸入在改善癡呆患者認知障礙及相關癥狀方面的有效性。此外，經(jīng)過四周的氫氣吸入治療，未記錄到任何不良反應，因此可以認為氫氣吸入是一種安全且耐受良好的健康補充劑，用于治療社區(qū)居住的各種年齡的AD患者。目前，沒有血液基生物標志物可以在AD的臨床前狀態(tài)中檢測到。Aβ斑塊和神經(jīng)纖維纏結是由于炎癥和免疫功能障礙而發(fā)展起來的。通過刺激小膠質細胞，免疫反應最初降低了斑塊對神經(jīng)退行性疾病的負擔[27]。為了阻止斑塊的積累，會釋放更多的炎性細胞因子，巨噬細胞數(shù)量增加[28]。在這一階段，外周血細胞數(shù)量增加，包括淋巴細胞、中性粒細胞、單核細胞、血小板和淋巴細胞亞群，這些細胞參與炎癥和免疫反應[29]。許多研究表明，AD和MCI患者的外周中性粒細胞計數(shù)顯著增加或外周淋巴細胞數(shù)量減少[29]。研究結果表明，氫氣吸入治療沒有引起任何不良反應，表明它是安全的。迄今為止，關于外周血細胞譜的變化還沒有得出可靠的結論。敏感性和其他技術限制減緩了血液基生物標志物的發(fā)展。年齡相關疾病、它們的發(fā)展階段和細胞信號通路都與ROS生成有關[30,31]。由于高氧消耗、高脂含量和缺乏抗氧化酶，神經(jīng)元細胞比其他正常組織更容易受到氧化應激的影響[32]。導致AD發(fā)病機制的主要因素之一是大腦對ROS的脆弱性。氧化應激會不可逆地破壞細胞生物分子并破壞神經(jīng)元活動[32]。研究結果表明，氫氣吸入通過降低ROS水平來改善癡呆患者的認知功能。根據(jù)越來越多的研究，NO在包括AD和其他神經(jīng)退行性癡呆在內的各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起著關鍵生理作用[32]。根據(jù)多項研究，缺血性腦損傷后海馬區(qū)的神經(jīng)元數(shù)量和顱骨皮質中的BDNF濃度均有所增加。慢性疾病和衰老引起的最恰當?shù)拿枋鍪菬o癥狀的炎癥過程[33]。這些發(fā)現(xiàn)強調了BDNF在缺血性腦損傷中的神經(jīng)保護作用。對AD大腦的尸檢顯示BDNF濃度較高，如圖4和圖S2所示。這項研究還提出了一種補償機制可以增加BDNF濃度的理論[34]。BACE-1是一種新發(fā)現(xiàn)的Ⅰ型跨膜天冬氨酸蛋白酶，與胃蛋白酶和逆轉錄病毒天冬氨酸蛋白酶共享501個氨基酸[35]。在淀粉樣蛋白生成途徑中，BACE1（β分泌酶）分解淀粉樣前體蛋白（APP）以產(chǎn)生Aβ。因此，β分泌酶的治療抑制將導致所有Aβ形式的合成減少，包括致病性的Aβ-42[36]。因此，了解BACE-1的生化特性對于確定AD的病因學中的可能治療靶點至關重要。我們的研究表明，經(jīng)過四周的治療，氫氣吸入治療組的BACE-1水平顯著低于治療前組。我們的研究結果表明，氫氣吸入可能是改善癡呆患者認知障礙的良好選擇，如圖3和圖S1所示。

tau神經(jīng)原纖維纏結和大腦組織內的淀粉樣斑塊都與AD有關。由于年齡相關的氧化應激代謝物的累積，神經(jīng)毒性肽如可溶性或纖維狀Aβ更有可能發(fā)生腦損傷。此外，Aβ的積累可能導致ROS生成增加；然而，尚不清楚AD是原發(fā)性還是繼發(fā)性氧化應激過量。由于普遍認為Aβ是最早的AD物種并且可以輕松穿透BBB，因此它是血液基生物標志物的有希望的選擇。然而，由于研究結果相互矛盾，它尚未被批準為血液分析的可靠信號。一項研究[33]發(fā)現(xiàn)，大腦中沉積的Aβ由42個氨基酸組成（Aβ-42）[37]。許多Aβ變體存在于AD患者中，但CSF中的Aβ-40和Aβ-42水平是最可靠的疾病指標。盡管這種淀粉樣蛋白存在于人體中，但不止一次觀察到患者CSF中的Aβ-42濃度與大腦中的Aβ水平相關[38]。CSF中最普遍的Aβ同種型Aβ-40是另一種Aβ衍生物，可能作為AD的可能生物標志物。許多研究觀察處于AD風險的人發(fā)現(xiàn)Aβ-40或Aβ-42 [39]水平升高。此外，處于AD風險的人或Aβ-40和Aβ-42水平與患者發(fā)展癡呆的可能性無關的人群[40,41]中Aβ-40或Aβ-42濃度降低。我們的研究證明，經(jīng)過四周的治療，氫氣吸入治療組的Aβ-40/Aβ-42比值較治療前組降低，并且改善了AD患者的認知障礙，如圖5和圖S3所示。

早期的研究還描述了高水平的腦脊液（CSF）t-tau，作為認知功能嚴重受損、AD快速進展和轉化為中度癡呆的標志。這表明顯著升高的CSF t-tau水平（表示更大的神經(jīng)元損失）與廣泛的皮層變化有更高的傾向性。在高tau水平個體中，CSF p-tau水平與除顳葉內側區(qū)域外的其他區(qū)域神經(jīng)元損失呈負相關，這暗示了可能存在更廣泛的神經(jīng)元損失。

研究結果表明，經(jīng)過4周的氫氣吸入治療，t-Tau和p-Tau水平均顯著降低，這對改善神經(jīng)退行性疾病有效。

免疫調節(jié)失調促進神經(jīng)變性并導致認知能力下降，包括突觸損失和神經(jīng)元死亡。這種狀況的特征是持續(xù)和增加的膠質細胞極化。年齡相關的認知下降與血漿MCP-1水平和大腦的功能和解剖學改變有關。這一結果支持新近發(fā)展的理論，即在AD臨床發(fā)作之前會發(fā)生腦膜炎性炎癥。MCP-1水平在MCI和輕度至中度AD患者的血清中升高，而在AD發(fā)展的整個過程中下降，這進一步證實了這一發(fā)現(xiàn)。氫氣吸入通過降低MCP-1水平改善了患有癡呆癥患者的認知功能，這表明氫氣可能是改善具有認知功能障礙的AD的良好候選者。

VEGF-A是AD等慢性疾病的風險因素。盡管結果并非完全一致，但VEGF一直被研究作為可能的AD生物標志物。一項研究發(fā)現(xiàn)，AD和腦血管病患者的腦脊液（CSF）中VEGF的水平高于健康對照者（即沒有神經(jīng)疾病或缺陷）。另一項研究發(fā)現(xiàn)，AD患者和認知健康的對照組之間沒有CSF VEGF水平的差異。類似地，雖然VEGF啟動子多態(tài)性增加了AD的風險，但在AD患者和對照組之間沒有血清VEGF水平的變化。此外，在AD患者大腦中的Aβ斑塊中積累的VEGF與VEGF的結合可能導致VEGF的短缺。因此，我們的研究結果使我們不確定低血液中的VEGF水平與AD之間的關聯(lián)是由于VEGF對AD的主要保護作用還是由于Aβ斑塊等AD病理學對血清VEGF水平的二次影響。

總之，氫氣吸入對于改善老年人患神經(jīng)退行性疾病的風險是一個良好的選擇。然而，需要進一步的機制研究來完全闡明氫氣吸入對社區(qū)居住的不同年齡段成年人的影響。

來源：氫思語